Сюжет серіалу розгортається навколо турніру на виживання, в якому беруть участь 456 героїв, котрі потрапили у фінансові труднощі. Їм пропонують позмагатися у шести дитячих іграх. Переможець отримає 45,6 млрд вон (10,2 млрд грн), однак ставка у цій грі - життя. Головний герой серіалу Сон Кі Хун, гравець №456, наважується на участь, щоб погасити борги та зберегти стосунки з донькою.
"Гра в кальмара" побудована на постійній необхідності персонажів робити непростий вибір. Щоб вижити, вони повинні об'єднуватися в союзи і зраджувати. Причому найчастіше герої і самі заздалегідь не знають, до чого призведе їхнє рішення.