Клітинна і тканинна трансплантація у різних країнах

Вітчизняна нормативна база з клітинної і тканинної трансплантації тільки починає формуватися, тоді як за кордоном ці підходи давно розроблені...

У США РЕГУЛЯТОРНА БАЗА НАЙРОЗВИНЕНІША

Вітчизняна нормативна база з клітинної і тканинної трансплантації тільки починає формуватися, тоді як за кордоном ці підходи давно розроблені. Так, сьогодні США мають, мабуть, найрозвиненішу регуляторну базу з людських клітин, тканин, продуктів на основі клітин і тканин (скорочено HCT/P). У 1997 р. за пропозицією Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) було введено новий регуляторний підхід відносно HCT/P.

Він передбачає регулювання звернення деяких HCT/P відповідно до розділу 361 закону про суспільну охорону (Public health service act — PHS Act) здоров`я, тоді як до решти HCT/P пред`являють ті ж вимоги, що і до лікарських засобів, виробів медичного призначення і/або біологічних продуктів згідно розділу 351 PHS Act.

До так званих 361 HCT/P, що не вимагає дозволу на маркетинг, належать продукти, які відповідають всім наступним вимогам (21 CFR 1271/10):

(1) HCT/P піддавалися мінімальній обробці;

(2) HCT/P призначені для гомологічного використання (тобто в організмі реципієнта виконують ту ж роль, що і у донора);

(3) процесом виробництва HCT/P не передбачено комбінувати ці клітини або тканини з іншими речовинами, за винятком води, сольових розчинів, стерилізуючих або консервуючих агентів, при цьому не виникає проблем з безпекою.

Виробник таких продуктів повинен реєструватися в FDA і подати в управління список всіх вироблюваних HCT/P. До таких продуктів належать: амніотичні мембрани, використовувані без додавання інших клітин; кісткова, хрящова тканина; рогівка, фасції, зв`язки, перикард, периферичні клітини крові або стволові клітини пуповинної крові (для аутологічного використання або застосування у кровних родичів 1–2-го ступеня спорідненості); склера, шкіра, сухожилля, судинні трансплантати, серцеві клапани, тверда мозкова оболонка, репродуктивні клітини і тканини.

FDA опубліковані 3 фінальні правила, такі, що імплементують відповідні регуляторні норми щодо (1) реєстрації HCT/P; (2) визначення придатності донорів HCT/P; (3) належної тканинної практики (Good Tissue Practice) для HCT/P.

Центр оцінки і досліджень біопрепаратів (Center for Biologics Evaluation and Research — CBER) FDA регулює звернення як 361, так і 351 HCT/P, але не займається васкуляризованими людськими органами, такими як нирки, печінка, серце, легені, підшлункова залоза. CBER також має обов`язок регулювати ксенотрансплантацію (джерелом трансплантата є не людський організм).

Що є препаратами для клітинної терапії? Першим прикладом є успішне введення д-ром Полемм Ніхансом (Paul Niehans) у 1930 р. суспензії клітин паращитовидних залоз пацієнтові, у якого їх пошкодили при тиреоїдектомії. Сьогодні широко застосовують наступні види клітинної терапії (Viosin E., Mudge S., 2005):

заміщення хрящової тканини крупних суглобів за допомогою вирощених in vitro хондроцитів (Carticel®, «Genzyme Corporation»);

заміщення шкірних дефектів шкірними клаптями, проведеними кератиноцитами in vitro (Epicel®, «Genzyme Corporation»);

використання гематопоетичних стволових клітин — трансплантація кісткового мозку.

Як інші приклади клітинної терапії FDA називає імплантацію клітин, які в організмі стають джерелом різних біологічно активних речовин, таких як ензими, цитокіни, чинники згортання; інфузію активованих лімфоїдних клітин; імплантацію заздалегідь оброблених гепатоцитов, міобластів, клітин панкреатичних острівців. Введення клітин в організм може бути здійснене за допомогою інфузій, ін`єкцій або хірургічної імплантації; використовувані при цьому матеріали (всі види основ, волокна і т.п.) можуть вважатися ексципієнтами, активними речовинами або виробами медичного призначення. Оскільки останні можуть взаємодіяти з клітинами, їх слід вважати такими, що входять до складу готового біологічного продукту на етапі преклінічного дослідження (Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy, 1998).

Заявка на досліджуваний лікарський засіб (Investigation New Drug — IND) повинна бути в тому ж форматі і містити ті ж розділи, що і IND будь-якого досліджуваного біологічного лікарського засобу. Основний акцент у регуляторній оцінці IND при вирішенні питання про проведення клінічних випробувань I фази слід приділяти безпеці і тільки потім — обґрунтованості застосування препарату.

Якщо в процесі розробки продукту міняли його склад, необхідно виконати порівняння біологічної активності початкового і модифікованого продукту і, якщо потрібно, повторити преклінічне дослідження. То ж стосується пізніших стадій досліджень: компанія повинна довести аналогічність модифікованої версії або повторити дослідження.

Ще один новітній напрям — генна терапія. FDA коротко визначає її як використання генетичного матеріалу для лікування, зменшення вираженості симптомів або попередження захворювань. Жоден із продуктів для генної терапії ще не одержав дозволу на маркетинг, але CBER з урахуванням їх високих потенційних можливостей і не менш значущих ризиків працює над зниженням останніх. З цією метою в листопаді 2006 р. призначено керівництво для галузі «Клінічні випробування генної терапії — спостереження учасників для виявлення відстрочених побічних явищ». Останні можуть бути наслідком персистируючої біологічної активності генетичного матеріалу або інших компонентів продукту. Чинниками, що підвищують ймовірність такої несприятливої дії на клітини організму, з розвитком побічних явищ через місяці і роки після лікування, є персистенція вірусного вектора, інтеграція генетичного матеріалу в геном пацієнта, тривала експресія трансгенів і порушення експресії генів реципієнта.

FDA регулює і продукти для ксенотрансплантації, деякі з яких можуть бути комбінацією біологічних препаратів і виробів медичного призначення, наприклад, ксеногенні клітини, поміщені в пристрій, через який здійснюють екстракорпоральну гемоперфузію.

Ще один різновид продуктів для клітинної терапії — плацентарна/пуповинна кров. Американці почали експериментувати з людськими стволовими клітинами (hESC — англ.) в 1998 р., коли група учених під керівництвом д-ра Джеймса Томсона (James Thomson) з Університету Вісконсіна розробила технологію ізолювання і вирощування таких клітин. Більш того, фінансування досліджень hESC із державного бюджету почали тільки з серпня 2001 р., тому поки вони знаходяться на ранніх стадіях. Подачі заявки на отримання дозволу на маркетинг такого біологічного препарату (biologic license application — BLA) присвячено окреме керівництво для галузі (проект), де відмічено, що BLA можуть бути подані щодо продукту, який:

· піддався мінімальній обробці;

· призначений для відновлення гемопоеза у пацієнтів зі злоякісними пухлинами кровотворної системи;

· призначений для використання у реципієнта, не зв`язаного спорідненими стосунками з донором (якщо призначений для аутотрансплантації або для родичів 1–2-го ступеня спорідненості, заявку подавати не потрібно).

Інші різновиди препаратів стволових клітин периферичної або плацентарної крові слід випробувати клінічно, для чого подається IND. Поки їх застосування обмежується ранніми стадіями клінічних випробувань.

У ЄС СТВОРЮЮТЬ ГАРМОНІЗОВАНІ НОРМИ

Регуляторний статус препаратів для клітинної і тканинної терапії в країнах — членах ЄС до останнього часу різнився. Тільки недавно, 30 жовтня 2007 р., Рада Європи схвалила ухвалу про лікарські засоби для передових методів терапії (від 15.10.2007 р. № 3627/07), доповнюючи Директиву 2001/83 і ухвала ЄС № 726/2004. Ухвала про препарати для передових методів терапії (препарати для генної терапії, терапії соматичними клітинами і продукти тканинної інженерії) є спеціальною (lex special) по відношенню до Директиви 2001/83. Відмічено, що дія цієї директиви не розповсюджується на препарати, підготовлювані не рутинно і виготовлення, що використовуються в країні, під винятковою відповідальністю фахівця охорони здоров`я, який таким чином пропонує пацієнтові розроблене спеціально для нього лікування.

Оскільки експертиза таких продуктів вимагає специфічних знань, в Європейському агентстві по лікарських засобах (European Medicines Agency — ЕМЕА) планують створити Комітет із передових методів терапії (Committee for Advanced Therapies). Якщо продукт комбінований, тобто включає і виріб медичного призначення, експертиза цієї частини проводиться відповідним органом. Такі препарати, відмічено в керівництві, повинні відповідати тим же регуляторним принципам, що і біотехнологічні засоби інших типів. Проте вимоги до якості, преклінічні і клінічні оцінки можуть бути особливими. Проводити такі препарати слід відповідно до вимог GMP, які можуть бути адаптовані з урахуванням їх специфічних характеристик.

ЕКСПЕРТИ ВООЗ ПРО ХАРАКТЕРНІ ОСОБЛИВОСТІ КЛІТИННИХ І ТКАНИННИХ ТРАНСПЛАНТАТІВ

Два звіти ВООЗ — першою і другою глобальною консультацією на регуляторні вимоги до людських клітин і тканин для трансплантації (датовані 2004 і 2006 р. відповідно) — дають більш загальне уявлення про актуальність і розвиток даного напряму в різних країнах.

У першому з вищезазначених документів ВООЗ визначає клітинні і тканинні трансплантати (далі — КТТ) як специфічний клас медичних продуктів, що мають важливе терапевтичне значення при нерідкій відсутності аналогів для відновлення життєвих функцій. У багатьох країнах у цій сфері спостерігається дефіцит відповідних норм і правил, а також брак необхідних КТТ, наприклад рогівки ока. Багато КТТ, повідомляє ВООЗ, перетинають державні кордони, часто без законних підстав.

Учасники згаданих консультацій ВООЗ приділили увагу наступним питанням:

створення специфікацій основних необхідних КТТ, використовуваних у всьому світі, що передаються з країни в країну і представлених на комерційних ринках;

розробка системи управління якістю для контролю за процесом вибору донорів і відстежування клінічних результатів;

міжнародна співпраця по збору інформації про побічні явища при трансплантації;

досвід деяких розвинених країн із впорядковування діяльності організацій, що працюють із КТТ, шляхом їх інспекції і ліцензування, внаслідок чого багато з таких установ було закрито унаслідок обмеженості ресурсів; інші ж об`єднані в мережу для ефективної імплементації системи контролю якості і поліпшення доступу до них пацієнтів.

Цікаве зауваження з документів ВООЗ про відмінності між більшою частиною лікарських коштів і КТТ. Перші проводяться серійно, великими партіями, з контролем початкових матеріалів, за схемою, що добре спланована і відпрацьована, для «масового» споживача і мають порівняно короткі терміни зберігання. Другі ж є одиничними продуктами, дуже трудомісткими у виробництві, при обмеженій нагоді контролювати початкові матеріали, постійних змінах у процесі виробництва і часто тривалим терміном зберігання.

У тому ж звіті ВООЗ за 2006 р. про роль PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme — Системи співпраці по фармацевтичних інспекціях) в стандартизації підходів до виробництва КТТ. У жовтні 2005 р. відбулася зустріч групи експертів, які в рамках PIC/S займаються цими питаннями. На зустрічі за участю 56 представників 27 країн обговорювали проблеми, пов`язані з інспекцією центрів, що працюють із препаратами крові і іншими трансплантатами. В результаті було помічено, що вимоги до цих центрів аналогічні вимогам GMP відносно фармацевтичного виробництва, але центри, що працюють із препаратами крові, мають специфічні особливості, які слід враховувати. Досвід країн — членів PIC/S у цій сфері обмежений, і багато хто тільки починає інспектувати такі центри або окремі види їх діяльності. Була визнана необхідність спеціалізованих тренінгів для інспекторів, а відповідна робоча група PIC/S почала розробляти керівництво. Було підкреслено, що гармонізація підходів до інспекцій важлива унаслідок циркуляції КТТ між країнами. Відмічено також, що КТТ нерідко використовують як джерело для отримання препаратів генної і клітинної терапії і тканинної інженерії, на які розповсюджуються регуляторні вимоги, вживані по відношенню до лікарських засобів. Таке виробництво повинне відповідати всім вимогам GMP (ВІЗ, 2006).

Також цікаво було дізнатися, що делегати вищезазначених консультацій, не дивлячись на існування глобального ринку банків зберігання пуповинної крові, видалили цей продукт із первинного варіанту списку основних необхідних КТТ унаслідок браку доказів його клінічної користі.

А ЩО У НАС?

21–23 листопада 2007 р. відбувся IV з`їзд трансплантологів України, де обговорювалися і питання клітинний-тканинної трансплантації. Делегатів з`їзду вітали глави Комітету Верховної Ради України з питань охорони здоров`я, народний депутат України Тетяна Бахтеєва, перший заступник міністра охорони здоров`я України, член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Олександр Беловол, академік і віце-президент АМН України, член-кореспондент НАН України, професор Леонід Розенфельд, директор Національного інституту хірургії і трансплантології ім. А.А. Шалімова, доктор медичних наук Юрій Поляченко, представники релігійних і громадських організацій.

«Правове регулювання трансплантації знаходиться під чуйним контролем (профільного) комітету», — відзначила в своєму вітальному слові Тетяна Бахтеєва. Так, ще 4 квітня 2007 р. на засіданні комітету заслуховувалось питання про виконання Закону України «Про трансплантацію органів і інших анатомічних матеріалів людині» (остання редакція від 27.04.2007 р.).

Було ухвалено рішення про необхідність підготовки МЗ і АМН України проектів законодавчих актів, направлених на вдосконалення діяльності у області трансплантації, особливо використання стволових клітин і інших тканин, а також відповідальності за порушення в цій сфері; необхідності розробки проекту закону про загальнодержавну програму розвитку трансплантації в Україні на 2008–2012 рр., посиленні просвітницької діяльності серед населення, направленої на створення доброзичливого ставлення до питань донорства анатомічних матеріалів для трансплантації; вирішено також з урахуванням світового досвіду підготувати обґрунтування і внести відповідну пропозицію КМУ для введення документального підтвердження згоди особи стати донором анатомічних матеріалів у разі раптової смерті (це може бути відбито у водійському посвідченні, інших документах, що засвідчують особу); анулювати дозволи на діяльність у сфері трансплантації незалежно від відомчого підпорядкування і форми власності організацій, в яких відсутні устаткування і апаратура для ведення цієї діяльності; завершити створення єдиної державної інформаційної системи трансплантації і налагодити співпрацю з міжнародними організаціями; вирішити питання про надання Координаційному центру трансплантації органів, тканин і клітин МЗ України повноважень головного координуючого і контролюючого органу в цій сфері; підсилити контроль за виконання нормативно-правових актів. Т. Бахтеєва з жалем констатувала, що пройшло вже 7 місяців, але МЗ України так і не прийняло конкретних заходів для вирішення цих завдань.

Також не внесені зміни до статті закону про трансплантацію, що передбачають законодавче введення презумпції згоди при рішенні питання про можливість посмертного донорства органів і інших анатомічних матеріалів. Таким чином, у сфері трансплантації ще багато питань, над рішенням яких слід серйозно працювати, при цьому між п`ятьма «мозковими центрами» МЗ України, в яких зосереджений наш експертний потенціал, спадкоємність повинна бути найтісніша.

Юрій Поляченко відзначив, що в нашій країні щорічно 2–2,5 тис. чоловік чекають пересадки нирки, 1000 — серця і стільки ж — печінки, тобто від 4 до 5 тис. пацієнтів потребують крупноорганної трансплантації. Кількість же виконаних операцій у десятки разів менша, трупна трансплантація практично відсутня. Причини такої ситуації — це не тільки недосконалість чинного законодавства і брак фінансування.

На думку незалежних експертів, серед інших країн СНД Україна має найбільш адаптоване до вимог ЄС законодавство в цій області, відзначив Ю. Поляченко. Так, за кількостю виконаних трансплантацій ми відстаємо і від багатьох країн, у законодавстві яких також міститься презумпція незгоди. Дійсно, ухвалення змін до закону гіпотетично збільшить кількість донорських органів, відзначив президент з`їзду, але в нашій країні, за даними опитування, родичі погоджуються на трансплантацію тільки в 1 випадку з 8, тоді як у США готовність дати згоду виражають до 90% опитаних.

На думку Ю. Поляченка, основною причиною цього є суспільна недовіра до лікарів, що підігрівається великою кількістю негативної інформації. Єдина інституція, довіра до якої незмінна, — церква, тому представники різних релігійних конфесій повинні більше спілкуватися з мирянами про ці проблеми. Необхідно ініціювати процес діалогу з суспільством і об`єднати зусилля всіх державних інституцій, щоб дати позитивний поштовх подальшому розвитку трансплантації в Україні.

Дарина Полякова, www.apteka.ua

УНІАН в Google News